De to søstre, 4-årige Mei og 11-årige Satsuki, flytter sammen med deres far ind i et faldefærdigt hus med ukendte lyde og småkryb overalt. De hjælper hinanden med at gøre huset i stand, imens moren ligger syg på hospitalet. En del af pigernes hverdag i det nye miljø er uvisheden om, hvornår og om moren kommer hjem. Handlingen sættes for alvor i skred, da den yngste pige falder ned i en slugt og vækker underskovens fabeldyr – Totoro – til live. Sammen med denne vidunderlige, flyvske og vennesæle ’skovvogter’ begiver børnene sig ud på de mest fantastiske flyveture, fysisk som psykisk.